Por qué el asma.

Hoy en día es imposible alcanzar un nivel de experto en cualquier especialidad considerada de forma global. Un neumólogo deberá conocer lo fundamental de toda la patología respiratoria, pero sólo podrá investigar o ser referencia en una de sus numerosas áreas. Yo caí en el asma por casualidad. De hecho, hice mi tesis sobre ventilación no invasiva en el síndrome de hipoventilación-obesidad, un tema que estaba muy acorde con la filosofía del servicio donde había hecho la residencia (Hospital Marqués de Valdecilla en Santander). Pero hace ya bastantes años, un laboratorio farmacéutico organizó una red europea de "neumólogos con proyección". La idea era reunirse periódicamente para perfeccionar la habilidad de dar charlas en inglés y, al mismo tiempo, hacer contactos para futuros proyectos de investigación. Y más que contactos hice verdadera amistad con alguno de mis compañeros (de hecho, de ahí surgió el germen que años más tarde eclosionaría en el grupo "miedo y asco", del que hablaré en otro momento). Sin embargo, yo llegaba a esas reuniones sin publicaciones debajo del brazo, sin ningún mérito específico en asma y me sentía algo así como el más tonto de la clase cuando analizaba lo hecho por mis colegas ingleses, noruegos o italianos. De hecho, era el más tonto de la clase, y mis primeras aproximaciones en la investigación clínica sobre el asma tuvieron como finalidad, única y exclusivamente, evitar vergonzosas comparaciones. La idea del primer proyecto clínico surgió de un gallego presidente por entonces de la Sociedad Española de Patología Respiratoria (SEPAR), que me retó a idear un estudio cuyo acrónimo homenajease a nuestra comunidad de origen. Eso no fue complicado y rápidamente me vino a la cabeza el CAMARON (Control del Asma Mediante el Análisis Regular del Oxido Nítrico). Lo difícil fue diseñar un estudio ad hoc, llevarlo a cabo y publicarlo en una revista prestigiosa. Pero fue divertido.

Debo agradecer el caluroso recibimiento que me hicieron los colegas que se dedicaban por entonces al asma, no olvidaré su generosidad. Y como me trataban bien, allí me quedé. Fue otra buena no-decisión, porque es una enfermedad fascinante con la que a lo largo del tiempo me he ido familiarizando desde el punto de vista teórico y clínico. Y también es una enfermedad muy gratificante, con un desarrollo terapéutico vertiginoso que nos ha permitido controlar a asmáticos graves que quedaban fuera del alcance del arsenal hasta entonces disponible.

Sé que es muy técnico para la mayoría, pero no puedo evitar la tentación de utilizar una entrevista reciente para exponer lo que yo creo que está de actualidad en el mundo del asma.

1. ¿Qué novedades en el manejo del paciente asmático veremos previsiblemente en los próximos años?

Creo que debemos diferenciar asma leve y asma grave, porque sus implicaciones son muy diferentes en cuanto a limitación de calidad de vida para los asmáticos. Los fármacos inhalados disponibles en la actualidad (en especial, los corticoides inhalados) son muy eficaces para controlar el asma leve. El problema en esta situación clínica es el incumplimiento, que supera el 50% de los casos. Los nuevos inhaladores incorporarán sistemas para registrar objetivamente el cumplimiento y es posible que una estrategia basada en el uso a demanda de un corticoide inhalado y un broncodilatador mejore el control de asmáticos que no son capaces de seguir un tratamiento regular. En el asma grave se impondrá una evaluación personalizada del paciente, basada en objetivos concretos y “características tratables” para cada caso. La incorporación de nuevos fármacos biológicos nos ayudará a comprender mejor la biología del asma grave y podremos ofrecer una gran mejoría clínica a estos pacientes. Sería deseable, además, que el seguimiento de los asmáticos graves recayese en unidades expertas.

2. ¿Qué es la medicina personalizada?

Es bien sabido que el asma es una enfermedad biológica y clínicamente heterogénea. Con la intención de aprehender esa variedad se han elaborado muchas guías de práctica clínica, que han ayudado a mejorar el control global del asma. Sin embargo, las guías no proporcionan una gran ayuda en el tratamiento de situaciones concretas y, por ello, a lo largo de los últimos años han surgido muchas iniciativas para clasificar a los pacientes en grupos más homogéneos, de acuerdo con fenotipos y endotipos de la enfermedad. Esta estrategia ha logrado éxitos notables que han permitido la incorporación de tratamientos eficaces en el asma grave (ejemplo: los anti-IL5). Sin embargo, los endotipos del asma tampoco son homogéneos y, además, pueden variar a lo largo del tiempo en un mismo paciente. Además, hemos podido comprobar que pacientes con un perfil clínico e inflamatorio propicio para responder a un fármaco biológico concreto (ejemplo: asma eosinofílica de inicio tardío) no responden al tratamiento como cabría esperar. Por todo ello, es necesario avanzar un poco más y ahí es donde se hace necesaria la medicina personalizada. Es posible que en un futuro las “ómicas” permitan una caracterización más exacta de la biología del asma en individuos concretos, pero incluso en ese caso, se deberán tener en cuenta la personalidad y situación social del asmático (pueden influir en el cumplimiento, comorbilidades, factores agravantes…) y una forma de hacerlo es contemplar qué objetivos terapéuticos y “características tratables” están presentes en cada caso. La medicina personalizada, por tanto, es un concepto inclusivo que tiene en cuenta la biología del asma pero también el entorno del individuo.

3. ¿Qué objetivos y rasgos tratables se deben considerar en el asma?

De nuevo, es conveniente separar el asma leve del asma grave. En el primer caso, el objetivo principal será evitar exacerbaciones y, de forma secundaria, reducir los síntomas. La principal “característica tratable” en este caso es el incumplimiento. Por lo tanto, las medidas terapéuticas deben ir enfocadas a mejorar el cumplimiento terapéutico o bien adoptar estrategias que incorporen fármacos anti-inflamatorios “a demanda”. En el asma grave los objetivos son más numerosos, porque las repercusiones sobre la calidad de vida de los pacientes son más graves. Son objetivos claros: retirar los corticoides orales por su importancia iatrogénica, evitar las exacerbaciones y controlar los síntomas. Dudosamente, también lo es mejorar la función pulmonar, porque ésta podría ser considerada, no un objetivo en sí mismo, sino una característica tratable. Son características tratables en el asma grave: el cumplimiento terapéutico, la obstrucción bronquial, la inflamación “T2-alta” y la alergia, las comorbilidades, los factores agravantes (en especial el tabaco y los causantes de asma ocupacional) y la infección crónica de estar presente.

4. ¿Cómo es la historia natural del asma?

Es bien sabido desde los años 90 que el hecho de tener asma supone en sí mismo un factor de riesgo para una desmedida pérdida de función pulmonar con el paso de los años. Esto es válido también para el asma leve. Otros aspectos relevantes de la historia natural de la enfermedad son menos conocidos.

-¿Se puede curar el asma? En general, el asma no es una enfermedad que pueda curarse, salvo algunos casos (no todos, ni mucho menos) de asma ocupacional o alérgica con la evitación del estímulo causal concreto.

-¿Se puede modificar la gravedad? Se sabe que la intervención terapéutica puede reducir la gravedad del asma, pero no está tan claro que un asma leve en su debut pueda convertirse en asma grave con el paso de los años, salvo que medie un cambio en su biología (por ejemplo, por acción del tabaco, de la contaminación ambiental o por una infección crónica).

-¿Se puede inducir una remisión completa del asma sin necesidad de mantener un tratamiento? Si entendemos remisión como cese de síntomas, exacerbaciones y normalización de la función pulmonar, la respuesta es sí, esto se ha visto en asma infantil y en asma ocupacional. En un porcentaje cercano al 50% de pacientes tratados largo tiempo con omalizumab, este tratamiento ha podido ser retirado sin empeoramiento (carecemos de perspectiva temporal con otros biológicos) a corto plazo, aunque en este último caso lo habitual es que el asmático necesite medicación inhalada, por lo que no podría hablarse propiamente de remisión. Si entendemos como remisión ausencia de actividad inflamatoria, no hay evidencia de que esto se pueda conseguir.

5. ¿Cómo se puede modificar la historia natural del asma leve?

Hoy en día sabemos, en gran parte gracias a los estudios CAMP (Childhood Asthma Management Program), que existen diferentes patrones de desarrollo pulmonar en niños con asma leve. Dos de estos patrones reflejan un crecimiento pulmonar reducido desde la infancia temprana y otros dos describen pérdida acelerada de función pulmonar después de la edad de 20 años. Por lo tanto, sería importante identificar a los niños con riesgo de maduración pulmonar deficiente para actuar en su prevención mediante la evitación de desencadenantes (tabaco, polución), mejora del acceso a los cuidados médicos, adecuado tratamiento del asma y rigurosa medición de su cumplimiento. En los años 90 se pusieron en marcha estudios diseñados para modificar la evolución natural del asma, uno de los cuales fue el citado CAMP, que reclutó más de 1000 niños de 5 a 12 años con asma leve o moderada y los randomizó para recibir budesonida, nedocromil o placebo durante 4-6 años. En el análisis inicial no se encontraron diferencias significativas entre los brazos de tratamiento activo y el brazo de placebo al cabo de 2 años en la variable principal (FEV1 posbroncodilatación). Sí se comprobó una mejoría significativa del FEV1 prebroncodilatación, de la hiperrespuesta bronquial y del control de los síntomas. El tratamiento inicial con corticoides inhalados no influyó en el FEV1 alcanzado a los 13 años de seguimiento. El estudio START incluyó a más de 7000 niños y adultos con asma leve de reciente inicio (< 2 años) para evaluar si un tratamiento con budesonida (versus placebo) mejoraba la evolución de la enfermedad. Al cabo de 2 años, el grupo de tratamiento activo tenía mejor función pulmonar, menos síntomas y menos exacerbaciones, pero después de un periodo adicional de 5 años de tratamiento abierto, no se apreciaron diferencias significativas en la función pulmonar (excepto en el subgrupo de asmáticos adultos).

Por lo tanto, no está demostrado que un tratamiento antiinflamatorio pueda influir en la historia natural del asma leve. Quizás algún grupo específico (adultos, con más inflamación T2, más hiperrespuesta) podría beneficiarse de esta estrategia, pero parece que, en ese momento, lo razonable es centrarse en evitar factores agravantes.

6. ¿Cómo se puede modificar la historia natural del asma grave?

En el asma grave la esperanza está puesta en los fármacos que pueden modificar la biología de la enfermedad. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra mediadores específicos de la inflamación T2 (IgE, IL-5, eosinófilos, Il4/IL-13, alarminas) han demostrado que se puede reducir la  gravedad del asma, evitando exacerbaciones, mejorando síntomas y también función pulmonar. Esto, en sí mismo, es modificar la historia natural de la enfermedad. Además, se ha observado que omalizumab y mepolizumab pueden reducir el remodelado en la vía aérea. Sin embargo, no está demostrado que estos tratamientos puedan inducir una remisión (entendida como cese de la actividad inflamatoria). En el caso de asma con perfil inflamatorio no-T2 las perspectivas son peores, ya que los ensayos clínicos llevados a cabo para específicamente reducir la actividad neutrofílica han resultado fallidos. Una posibilidad pueden ser los fármacos anti-alarmina, que han mostrado una efectividad independiente del patrón T2 (alto o bajo).

7. ¿Qué tratamientos todavía no disponibles son prometedores para el control de asmáticos graves?

En fechas próximas se comercializará en España el benralizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción de la IL-5 a nivel de su receptor en el eosinófilo, favoreciendo su apoptosis. Esta medicación ha mostrado su eficacia en diferentes ensayos clínicos y es el fármaco anti-eosinófilo con mayor potencia farmacológica. La práctica clínica nos ayudará a saber si es capaz de “rescatar” pacientes con asma grave eosinofílico que no han mostrado una respuesta completa a anticuerpos anti-IL5. Más adelante dispondremos, muy probablemente, del dupilumab, que bloquea la vía IL-4/IL-13 y ha mostrado buenos resultados en asmáticos graves con perfil “T2 alto”, incluso si tienen niveles bajos de eosinófilos en sangre. Y también esperanzadores son los resultados con tezepelumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TSLP, una alarmina producida por las células epiteliales, que ha demostrado una notable eficacia en asmáticos independientemente de su estatus inflamatorio (T2 bajo o alto).

La disponibilidad de estas alternativas terapéuticas nos obligará a una mejor identificación del perfil inflamatorio de los pacientes con asma grave y, salvo que surjan biomarcadores en sangre precisos, ello implicará estudiar la biología de la enfermedad en la vía aérea (mediante biopsia, esputo, etc) para elegir el tratamiento más oportuno. Y también nos obligará a graduar la respuesta al fármaco para ser ambiciosos en la evaluación de la respuesta.